Penyebab pertama yang paling dominan saat musim kemarau adalah stres kekeringan akibat laju penguapan yang jauh lebih tinggi daripada kemampuan akar menyerap air. Tanaman labu memerlukan air sekitar dua hingga tiga liter per tanaman setiap dua hari sekali pada fase generatif. Jika kekurangan air, sel-sel tanaman kehilangan tekanan turgor yang membuat seluruh tajuk tanaman lunglai dalam waktu singkat.
Penyebab kedua adalah serangan hama tersembunyi seperti ulat penggerek batang atau lalat buah yang merusak jaringan pembuluh di dalam batang utama. Larva yang berada di dalam batang memutus aliran nutrisi dan air dari akar ke daun bagian atas, sehingga tanaman layu meskipun tanah di sekitar perakaran terlihat basah dan baru disiram. Gejala khasnya adalah adanya lubang kecil dengan serbuk kotoran kayu di pangkal batang.
Penyebab ketiga yang sangat mematikan adalah infeksi penyakit tular tanah seperti layu fusarium atau layu bakteri yang menyumbat pembuluh xilem. Patogen ini masuk melalui luka mekanis di akar saat penyiangan atau akibat gigitan hama tanah, lalu berkembang biak dengan cepat di dalam jaringan tanaman. Pengendalian terbaik memadukan sanitasi kebun yang ketat, pengaturan drainase, dan penggunaan varietas tahan penyakit.