Meskipun kekeringan menjadi tersangka utama saat musim kemarau, petani harus melakukan diagnosis diferensial secara cermat karena kelayuan juga sering disebabkan oleh serangan patogen. Layu bakteri yang disebabkan oleh Erwinia papayae ditandai dengan pembusukan basah pada tangkai daun muda dan daun pucuk yang terkulai mendadak dalam kurun waktu 3 hingga 5 hari. Sebaliknya, serangan jamur Phytophthora atau Pythium pada sistem perakaran memicu pembusukan pangkal batang dan membuat daun bagian bawah menguning secara bertahap sebelum akhirnya seluruh tanaman layu permanen.
Faktor lain yang sering memperparah kondisi pepaya layu di musim kemarau adalah populasi nematoda puru akar (Meloidogyne spp.) dan suhu tanah yang melebihi 32 derajat Celsius. Serangan nematoda merusak pembuluh angkut pada akar sehingga tanaman tidak mampu menyerap air dan hara meskipun tanah di sekitarnya disiram. Peningkatan suhu media tanam secara drastis juga mempercepat kematian akar serabut yang berfungsi menyerap nutrisi harian.
Penanganan pepaya layu harus disesuaikan dengan akar penyebabnya agar tidak menimbulkan kerugian finansial yang lebih besar. Untuk stres lingkungan, pemberian mulsa organik setebal 5 hingga 10 cm dari jerami padi atau rumput kering sangat efektif menekan penguapan air tanah. Sementara itu, untuk kasus yang disebabkan oleh penyakit menular, tindakan sanitasi kebun, eradikasi tanaman sakit, serta perbaikan aerasi tanah menjadi langkah wajib yang harus segera diterapkan.
