Penyiraman dilakukan secara teratur, terutama pada musim kemarau. Siram setiap pagi atau sore sebanyak 5-10 liter per tanaman tergantung ukuran. Pada musim hujan, kurangi penyiraman untuk mencegah busuk akar. Pemupukan dilakukan setiap 2 minggu sekali dengan pupuk kandang atau kompos (1-2 kg per tanaman) dan pupuk NPK 15-15-15 sebanyak 50-100 gram per tanaman setiap bulan. Pemupukan dikurangi saat tanaman mulai berbunga dan berbuah.
Pemangkasan penting untuk membentuk tajuk yang baik. Pangkas daun-daun tua yang menguning atau rusak, serta tunas air yang tumbuh di batang utama. Lakukan pemangkasan setiap 2-3 bulan sekali. Tanaman pepaya juga perlu disiangi dari gulma di sekitar batang agar tidak bersaing hara. Mulsa jerami atau plastik hitam perak dapat digunakan untuk menjaga kelembaban tanah dan menekan gulma.
Hama utama pepaya adalah kutu daun, tungau, dan lalat buah. Untuk pencegahan, tanam tanaman refugia seperti kenikir atau bunga matahari di sekitar kebun. Jika serangan terjadi, gunakan pestisida nabati seperti ekstrak daun mimba atau bawang putih. Penyakit yang sering muncul adalah busuk akar (Phytophthora) dan antraknosa. Hindari genangan air dan pastikan drainase baik. Buah yang terserang segera dibuang dan jangan dikomposkan.