Gejala penyakit daun seperti embun bulu (downy mildew) dan antraknosa sering muncul setelah 3 sampai 4 hari hujan berturut-turut. Embun bulu ditandai dengan bercak kuning bersudut pada permukaan atas daun dan lapisan jamur keabu-abuan di permukaan bawah. Sementara itu, antraknosa menunjukkan gejala bintik cokelat kehitaman yang mencekung pada daun tua serta buah, yang dapat menggagalkan panen hingga 70 persen jika tidak ditangani sejak dini.
Selain serangan pada daun, patogen tular tanah seperti Fusarium oxysporum dan Phytophthora capsici menjadi ancaman serius ketika air menggenang di parit bedengan selama lebih dari 6 jam. Fusarium menyebabkan tanaman layu mendadak dari bagian bawah meski tanah terlihat basah, ditandai dengan pembuluh batang yang berubah warna menjadi cokelat. Phytophthora menyerang pangkal batang dan buah semangka yang bersentuhan dengan tanah, menyebabkan pembusukan basah berbau tidak sedap.
Pengendalian penyakit secara terpadu wajib menerapkan aplikasi agens hayati seperti Trichoderma harzianum sebanyak 10 hingga 20 gram per lubang tanam saat pemupukan dasar, diulang setiap 14 hari sekali. Sanitasi lahan dengan memangkas dan membakar daun terinfeksi harus dilakukan 2 kali seminggu. Penggunaan fungisida bahan aktif sistemik dan kontak perlu dilakukan secara bergantian sesuai petunjuk label dan panduan penyuluh pertanian lapangan (BPP) setempat untuk mencegah resistensi patogen.
