Pada musim hujan atau kelembapan tinggi, hama lalat buah menjadi ancaman terbesar bagi petani oyong. Serangga betina menyuntikkan telur ke dalam jaringan buah muda berukuran 5 hingga 10 cm, yang kemudian menetas menjadi larva dan memakan daging buah dari dalam. Hal ini menyebabkan buah menjadi busuk, berubah bentuk, dan gugur prematur. Pengamatan rutin minimal 2 kali seminggu sangat penting dilakukan pada area pembentukan buah.
Memasuki musim kemarau, ancaman bergeser ke hama pengisap dan pemakan daun seperti kutu daun (aphids) dan kumbang daun oteng-oteng. Kutu daun menyerang pucuk tanaman berumur 14 hingga 30 hari setelah tanam, menyebabkan daun menggulung dan kerdil karena cairan selnya diisap. Sementara itu, kumbang oteng-oteng menggerek daun berbentuk lingkaran melingkar hingga membeku dan berlubang parah, mengganggu proses fotosintesis tanaman.
Pengendalian hama oyong secara efektif memerlukan pendekatan Pengendalian Hama Terpadu (PHT) yang memadukan sanitasi kebun, pemangkasan daun bawah, serta rotasi tanaman non-kukurbitaceae setiap 3 hingga 4 bulan. Penyemprotan pestisida nabati berbahan dasar daun mimba atau bawang putih secara berkala setiap 5 hingga 7 hari dapat dijadikan tindakan pencegahan awal sebelum menggunakan sarana kimiawi.
